發(fā)布時(shí)間：2020-05-25
2020年5月25日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、中國科學(xué)院靈長(cháng)類(lèi)神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室王立平研究組與復旦大學(xué)附屬華山醫院神經(jīng)外科毛穎/吳雪海團隊在《自然-神經(jīng)科學(xué)》期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為《探索意識障礙患者層級語(yǔ)言加工》的合作研究論文。該研究針對意識障礙患者開(kāi)展了語(yǔ)言加工相關(guān)神經(jīng)表征的探索性研究，并將相關(guān)神經(jīng)表征與機器學(xué)習方法相結合，成功實(shí)現了對患者意識狀態(tài)的診斷和康復預測，為意識障礙患者的臨床診療提供了新的參考（圖1）。
圖1、研究者結合多層級語(yǔ)言序列范式和頭皮高密度腦電記錄，幫助臨床醫生對意識障礙患者的意識水平進(jìn)行診斷和預后判斷
每年我國有近10萬(wàn)患者因顱腦外傷、腦卒中、缺血缺氧性腦病等病陷入昏迷，繼而進(jìn)入長(cháng)期的意識障礙狀態(tài)，即傳統意義上的“植物人”狀態(tài)，長(cháng)期治療給家庭和社會(huì )都帶來(lái)了巨大的壓力。意識障礙患者中，以無(wú)反應覺(jué)醒綜合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和最小意識狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）兩類(lèi)最為常見(jiàn)；相較于無(wú)反應覺(jué)醒綜合征患者，最小意識狀態(tài)患者的殘存意識水平更高，康復可能性也更高。然而，現階段對患者的狀態(tài)鑒定依賴(lài)于有經(jīng)驗醫生的觀(guān)察和量表評分，具有一定的主觀(guān)性，誤診率高達40%。近年來(lái)有研究者利用腦電或磁共振成像記錄患者的腦活動(dòng)，進(jìn)而推測其意識障礙程度，但范式較為局限，神經(jīng)指標也較為匱乏，準確性仍有一定的提升空間。因此，將語(yǔ)言加工這一大腦高級認知功能與意識狀態(tài)相結合的研究，一方面對于研究大腦在不同意識狀態(tài)下處理語(yǔ)言加工的能力及神經(jīng)機制有著(zhù)重要的科學(xué)價(jià)值，另一方面，將語(yǔ)言加工能力做為大腦認知能力指標來(lái)判斷患者殘存的意識水平，對于意識障礙患者狀態(tài)診斷和康復預測有著(zhù)極其重要的臨床價(jià)值和社會(huì )意義。
雖然現階段科研人員尚未徹底理解語(yǔ)言層級結構在大腦中的神經(jīng)基礎和計算機制，但現有的基礎研究結果已經(jīng)可以為臨床轉化提供借鑒。本研究合作者丁鼐研究員在以往的工作中發(fā)現，當健康人聆聽(tīng)按一定頻率呈現的漢語(yǔ)語(yǔ)音序列時(shí)，大腦會(huì )以對應節律的神經(jīng)振蕩并行表征序列中不同層級的語(yǔ)言結構（字、詞及句子/短語(yǔ)；圖2a）。如，當以4字/秒的速度連續播放如“小馬過(guò)河”的4字句子，大腦會(huì )追蹤其中的字（“小”、“馬”、“過(guò)”、“河”；出現頻率為4 Hz）、詞（“小馬”、“過(guò)河”；出現頻率為2 Hz）和句（“小馬過(guò)河”；出現頻率為1 Hz）結構，并在腦磁或腦電等神經(jīng)信號上得以體現。相應的，如果呈現的是“高學(xué)山跑”這樣不存在詞和句結構的4字語(yǔ)音序列，則只能觀(guān)察到與字結構出現頻率對應的神經(jīng)信號。
圖2、研究流程。a）多層級語(yǔ)言序列范式和語(yǔ)言層級追蹤相關(guān)神經(jīng)反應的示意圖。b）腦電微狀態(tài)示意圖。c）利用多層級語(yǔ)言序列范式下的語(yǔ)言層級追蹤相關(guān)神經(jīng)反應及腦電微狀態(tài)指標，對意識障礙患者的意識水平進(jìn)行判斷并預測康復。
在此基礎上，團隊假設，意識障礙患者的殘存意識水平與語(yǔ)言序列中層級結構的加工深度可能存在關(guān)聯(lián)，尤其會(huì )在高層級語(yǔ)言結構的神經(jīng)表征上得到體現。鑒于此，研究人員首先設計了3種包含不同層級的語(yǔ)言序列（僅包含字層級的單字序列，包含字及詞結構的詞組序列，包含字、詞、句層級的句子序列），記錄了無(wú)反應覺(jué)醒綜合征和最小意識狀態(tài)患者在接受到語(yǔ)音刺激時(shí)的床旁腦電活動(dòng)，并與健康人進(jìn)行了對比。群體對比的結果顯示，患者組和健康被試組均表現出了對字層級結構的顯著(zhù)神經(jīng)響應，但僅健康被試組的腦電活動(dòng)顯著(zhù)體現出對詞和句子結構的追蹤。值得注意的是，在個(gè)體分析中，研究人員發(fā)現15名患者表現出對詞和句子結構追蹤的神經(jīng)活動(dòng)，其中6名患者在腦電記錄的100天后表現出明顯的意識水平康復。機器學(xué)習進(jìn)一步顯示，利用詞組序列和句子序列條件下的神經(jīng)活動(dòng)對兩類(lèi)患者的區分更為有效。
從神經(jīng)機制上來(lái)說(shuō)，意識并不是一個(gè)靜止的腦功能，而是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化、自我保持和全腦協(xié)同工作的實(shí)時(shí)演化過(guò)程?；谝庾R的全局工作空間理論中意識與高級皮層腦區的關(guān)系，團隊進(jìn)一步假設：高意識水平的腦活動(dòng)會(huì )長(cháng)時(shí)間停留在較為高級的前額葉-頂葉皮層信息環(huán)路中，而低意識水平的腦活動(dòng)則更常分布于感覺(jué)等低級信息處理腦區——即大腦處理的語(yǔ)言序列句法結構越復雜，涉及到的高級腦區活動(dòng)越多。研究人員記錄了3組被試在接受3種包含不同層級結構的語(yǔ)言序列時(shí)的腦電微狀態(tài)，并與靜息狀態(tài)進(jìn)行了對比。腦電微狀態(tài)基于全腦EEG電極活動(dòng)變異最大時(shí)的腦電地形圖聚類(lèi)得到，包含了持續時(shí)間、出現次數等多種指標，可以反映大腦整體活動(dòng)狀態(tài)的時(shí)間和空間特征（圖2b）。結果發(fā)現，基于群體腦電活動(dòng)鑒定出的4種腦電微狀態(tài)的多項指標均體現出了組間及任務(wù)間的差異。被試組間比較顯示，在處理多層級語(yǔ)言序列時(shí)，健康被試更多地表現出了與高級認知活動(dòng)信息環(huán)路相關(guān)的腦電微狀態(tài)，而患者上與感覺(jué)信息處理相關(guān)的腦電微狀態(tài)的出現概率更高。對比兩組患者時(shí)發(fā)現，相較于無(wú)反應覺(jué)醒綜合征組，最小意識狀態(tài)組上感覺(jué)相關(guān)微狀態(tài)的持續時(shí)間更短，而高級認知相關(guān)微狀態(tài)的單位時(shí)間內出現次數更多。任務(wù)間比較顯示，患者組間的腦活動(dòng)微狀態(tài)差異在高級語(yǔ)言任務(wù)條件下更為顯著(zhù)（圖3）。兩種機器學(xué)習方法的結果均顯示，將語(yǔ)言層級相關(guān)的神經(jīng)電活動(dòng)和腦電微狀態(tài)相結合（圖2c），可以準確地判斷患者的意識水平，且句子條件下的分辨效果最佳。
圖3、三種腦電微狀態(tài)參數的最小意識狀態(tài)與無(wú)反應覺(jué)醒綜合征組間差異隨任務(wù)中語(yǔ)言層級的提升而加大
更重要的是，綜合利用上述語(yǔ)言范式下的腦電指標建立的機器學(xué)習模型，不僅在診斷上顯著(zhù)優(yōu)于基于行為學(xué)量表的臨床評估，而且可以更準確地預測患者個(gè)體在腦電記錄100天后的康復，正確率達到80%。為充分檢測語(yǔ)言-腦電模型對單個(gè)患者的分類(lèi)和預測結果的可靠性，研究人員進(jìn)一步引入新一批患者數據，對當前模型進(jìn)行預測功能的泛化驗證，成功復現了準確的分類(lèi)和預測效果。與之相對的是，基于臨床行為評分的模型完全不具備對新數據集的泛化能力。這一系列對預測效果泛化能力的驗證極為重要，意味著(zhù)研究團隊可能找到了一種普適的大腦意識水平的評價(jià)指標，在昏迷、睡眠、麻醉等一系列與意識水平相關(guān)的大腦狀態(tài)評估中有著(zhù)廣泛的潛在應用價(jià)值。研究團隊將在今后的研究中進(jìn)一步優(yōu)化測試方案，結合多模態(tài)測試和記錄手段，進(jìn)一步提高研究結果的臨床效果、適應面和自動(dòng)化程度，最終為研究意識障礙的神經(jīng)機制、意識活動(dòng)的神經(jīng)表征，以及在意識障礙患者上開(kāi)展相關(guān)科學(xué)研究提供實(shí)驗依據和理論基礎。
該研究由中科院腦智卓越中心（神經(jīng)所）王立平研究員與復旦大學(xué)附屬華山醫院吳雪海教授共同指導，由腦智卓越中心桂鵬博士、蔣雨薇博士、溫云卿博士、姜建博士，復旦大學(xué)附屬華山醫院臧迪、齊增鑫博士、談家興、谷川弘美，首都醫科大學(xué)附屬天壇醫院徐瓏博士合作完成，受到了腦智卓越中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明院士、首都醫科大學(xué)附屬北京天壇醫院趙繼宗院士、法國國家健康與醫學(xué)研究院Stanislas Dehaene院士、復旦大學(xué)附屬華山醫院副院長(cháng)毛穎教授、浙江大學(xué)丁鼐研究員的大力支持，并得到腦智卓越中心靈長(cháng)類(lèi)生理檢測平臺的協(xié)助。研究獲得了來(lái)自中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委員會(huì )和上海市的項目資助。
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